Pathologie de la glande mammaire ou du mamelon

PATHOLOGIE DE LA GLANDE MAMMAIRE OU DU MAMELON

Pathologie de la glande mammaire

Maladie de Paget du mamelon

 

PATHOLOGIE DE LA GLANDE MAMMAIRE

Les symptômes mammaires (douleurs, tuméfactions, galactorrhée) sont fréquents, représentant plus de 15 millions de visites chez un médecin par an. Bien que plus de 90% des symptômes aient des causes bénignes, le cancer du sein est toujours une préoccupation. Le cancer du sein est fréquent et peut ressembler à une affection bénigne. L’approche face à tout symptôme mammaire est donc d’exclure un éventuel cancer.

L’anamnèse recherche la durée des symptômes ; la relation entre les symptômes, les menstruations et la grossesse ; la présence et le type de douleur, de galactorrhée et de modifications cutanées ; les prises de médicaments, dont les traitements hormonaux ; les antécédents de cancers du sein personnels et familiaux ; et la date et les résultats de la dernière mammographie.

Examen des seins

Les principes de l’examen sont les mêmes pour médecin et patient. On recherche une asymétrie dans la forme des seins, une rétraction mamelonnaire, un bombement et un criblage. Les positions habituelles sont debout les bras le long du corps et debout les bras levés au-dessus de la tête.

Les ganglions lymphatiques axillaires et sus-claviculaires sont plus aisément examinés chez une patiente assise ou debout.

Il faut différencier une sensibilité du sein d’une sensibilité de la paroi thoracique qui peut être palpée séparément du tissu mammaire.

Le sein doit être palpé avec la face palmaire des 2è, 3è et 4è doigts, lesquels se déplacent systématiquement avec un mouvement circulaire à partir du mammelon vers l’extérieur dans le sens des aiguilles d’une montre. La topographie et la taille (évaluées par un compas) de toute anomalie doivent être prises en compte sur un schéma du sein qui fera partie du dossier de la patiente. On doit également faire une description écrite de l’anomalie et de l’importance de la différenciation clinique par rapport au tissu mammaire sain environnant. La détection d’anomalies au cours de l’examen clinique détermine si une biopsie est nécessaire, même si une mammographie effectuée ultérieurement ne montre aucune anomalie.

Examens complémentaires

Les examens d’imagerie sont utilisés pour le dépistage et pour le bilan des anomalies mammaires. Une mammographie annuelle de dépistage est recommandée chez la femme de plus de 50 ans et parfois chez la femme de 40-50 ans (voir dépistage du cancer du sein plus loin). La mammographie est plus efficace chez la femme âgée car en vieillissant, le tissu fibro-glandulaire mammaire tend à être remplacé par du tissu adipeux, plus facilement distinguable du tissu anormal. Des radiographies à faible dose des deux seins sont pris dans 1 (oblique) ou 2 plans (oblique et craniocaudal). Près de 10 % des anomalies détectées seulement sont d’origine maligne. La précision de la mammographie dépend de la technique utilisée ; les faux négatifs peuvent dépasser les 15%. Certains centres radiologiques utilisent une analyse informatique des images numérisées de la mammographie afin de favoriser le diagnostic. De tels systèmes ne sont pas recommandés dans un dépistage de masse, mais ils semblent améliorer la sensibilité des radiologues afin de détecter les petits cancers.

La mammographie est également utilisée pour le diagnostic des tuméfactions, des douleurs et des galactorrhées. Elle peut déterminer la taille et la topographie d’une lésion et fournir des images des tissus environnants et des ganglions. La mammographie diagnostique requiert plus de plans d’orientation que la mammographie de dépistage. Pour la biopsie d’une lésion observée par mammographie mais non détectée durant l’examen clinique, on peut effectuer un repérage, càd insérer deux aiguilles ou deux fils métalliques via contrôle radiologique afin de localiser la lésion et ainsi favoriser son exérèse à visée histologique. L’échantillon doit être radiographié et comparé avec la mammographie effectuée avant la biopsie afin de déterminer si la lésion a été enlevée en totalité. Une nouvelle mammographie effectuée quand le sein n’est plus douloureux, généralement 6-12 semaines après la biopsie, confirme l’exérèse totale de la lésion.

L’IRM est supposée être plus précise qu’un examen clinique du sein ou qu’une mammographie pour le dépistage des femmes à haut (>15%) risque de cancer du sein, telles que les femmes présentant une mutation du gène BRCA. L’IRM n’est pas considérée comme indiquée pour le dépistage des femmes avec une augmentation moyenne ou légère du risque. L’IRM peut déterminer de manière efficace la taille de la tumeur, l’atteinte de la paroi thoracique et la présence de multiples tumeurs. Elle est donc souvent utilisée dans le bilan après que le cancer du sein est diagnostiqué. L’utilisation de l’IRM afin d’identifier l’atteinte des ganglions axillaires est en cours d’étude.

MASTODYNIES ET TUMEFACTIONS MAMMAIRES

Etiologie

Les modifications fibrokystiques (auparavant maladie fibrokystique) sont un terme fourre-tout qui regroupe les mastodynies, les kystes du sein et les nodules non définis, qui peuvent se manifester isolément ou non ; les seins ont une texture nodulaire dense et sont souvent sensibles à la palpation. Les modifications fibrokystiques entraînent les symptômes mammaires les plus fréquemment décrits et ont des origines multiples. La plupart ne sont pas associés à une augmentation du risque de cancer ; elles comprennent l’adénose, l’ectasie ductale, le fibroadénome simple, la fibrose, la mastite, l’hyperplasie légère, les kystes et les métaplasies apocrines ou malpighiennes. D’autres causes, en particulier si les modifications fibrokystiques nécessitent une biopsie, peuvent légèrement augmenter le risque de cancer du sein (voir cancer du sein plus loin). Les modifications fibrokystiques sont plus fréquentes parmi les femmes ayant eu une ménarche précoce, ayant accouché pour la première fois à un âge supérieur à 30 ans ou nullipares.

Les fibroadénomes sont le plus souvent des tuméfactions indolores qui peuvent être comparées à de petites billes glissantes. Ils se développent généralement chez la jeune femme, souvent pendant l’adolescence, et peuvent être confondus avec un cancer bien qu’ils soient bénins et tendent à être plus circonscrits et mobiles. Le fibroadénome simple ne semble pas augmenter le risque de cancer du sein ; le fibroadénome complexe peut légèrement augmenter le risque.

Des traumas de la paroi thoracique ou le surmenage des muscles pectoraux par exemple dû à l’effort ou l’haltérophilie peuvent entraîner des douleurs mal identifiées par la patiente comme des douleurs mammaires. Un traumatisme contondant peut entraîner une nécrose graisseuse localisée, qui peut résulter en la formation d’une tuméfaction discrète et douloureuse dans l’épaisseur du tissu mammaire ou juste en dessous et fixée à la peau.

Les modifications hormonales peuvent entraîner des symptômes mammaires cycliques prémenstruels comme un gonflement, une gêne et une douleur.

Les infections mammaires (mastite) peuvent entraîner des douleurs, de l’érythème et des tuméfactions ; un abcès peut entraîner une tuméfaction discrète. Les infections sont extrêmement rares sauf pendant le puer-partum (post-partum) ou après un traumatisme pénétrant. Elles peuvent se produire après une chirurgie du sein. Une mastite puerpérale, généralement à staphylococcus aureus, peut entraîner une inflammation massive et de fortes douleurs au niveau des seins, parfois accompagnées d’un abcès. Si l’affection apparaît dans d’autres circonstances, on doit rechercher rapidement un cancer sous-jacent.

La galactocèle est un kyste rond, plutôt mobile et contenant beaucoup de lait qui apparaît le plus souvent 6-10 mois après l’interruption de l’allaitement. De tels kystes s’infectent rarement.

Des cancers de types variés peuvent être détectés par la présence d’une tuméfaction ou de douleurs (près de 5%).

Bilan et traitement

La présence de tuméfactions douloureuses, sensibles à la palpation et rénitentes chez une jeune femme avec des antécédents similaires suggère des modifications fibrokystiques. Une tuméfaction dure et irrégulière associée à un criblage de la peau évoque un cancer. Cependant, du fait que les manifestations liées aux lésions bénignes et malignes se ressemblent beaucoup et qu’un échec dans la détection d’un cancer puisse avoir de graves conséquences, les examens sont effectués afin d’exclure toute possibilité de cancer du sein.

Les médecins cherchent dans un premier temps à différencier les tuméfactions solides des tuméfactions kystiques car les kystes sont rarement cancéreux. Un écho-doppler est généralement effectué. Les lésions qui semblent kystiques sont parfois aspirées et les tuméfactions solides sont évaluées à l’aide d’une mammographie suivie d’une biopsie guidée par imagerie. Certains médecins évaluent toutes les tuméfactions par cytoponction ; si aucun liquide n’est obtenu ou si l’aspiration n’atténue pas la tuméfaction, une mammographie suivie d’une biopsie guidée par imagerie est effectuée.

Le liquide aspiré du kyste est utilisé à des fins cytologiques s’il est hémorragique, si peu de liquide est obtenu ou si une tuméfaction persiste après l’aspiration. La patiente est réexaminée après 4-8 semaines. Si le kyste n’est plus palpable, celui-ci est considéré comme bénin ; si le kyste a récidivé, celui-ci est réaspiré et tout liquide obtenu fait l’objet d’analyses cytologiques quel que soit son aspect. Une troisième récidive ou une persistance de la masse après l’aspiration initiale (même si la cytologie s’est révélée négative) exige une biopsie.

Les fibroadénomes peuvent généralement être excisés chirurgicalement sous anesthésie locale mais récidivent fréquemment. Après le diagnostic de plusieurs fibroadénomes bénins, la patiente peut décider de ne pas accepter l’ablation des autres par la suite. Le paracétamol, les AINS, la vitamine E et les soutiens-gorge athlétiques utilisés afin de réduire les traumas peuvent également être utilisés pour soulager les symptômes de modifications fibrokystiques.

ECOULEMENT MAMELONNAIRE

L’écoulement peut être séreux, mucineux, laiteux, hémorragique ou purulent. Ce n’est pas une situation nécessairement anormale, même chez la femme ménopausée. Les cancers (les carcinomes intracanalaires ou les carcinomes canalaires invasifs en règle générale) en sont la cause dans moins de 10% des cas. Le reste des cas résulte de troubles endocriniens ou de troubles canalaires bénins (par exemple ectasies canalaires, modifications fibrokystiques, papillome intracanalaire).

Les cas endocriniens impliquent des taux de prolactine élevés, qui entraînent une galactorrhée (sécrétion de lait non associée à un accouchement). Ces cas peuvent être dus à des tumeurs hypophysaires, à une hypothyroidie, à une insuffisance rénale chronique et à certains médicaments.

Bilan et traitement

Un examen général est effectué ; l’examen des seins se concentre sur la détection d’une tuméfaction ou d’une inflammation et sur la localisation des canaux (unique ou multiples, voire bilatéraux) atteints. Bien que leur aspect ne permette pas de poser un diagnostic, un écoulement hémorragique (et probablement testé positivement au guaiac) évoque un cancer du sein ; un écoulement laiteux bilatéral provenant de multiples canaux évoque une galactorrhée.

Une mammographie est effectuée. Si une tuméfaction est sentie à la palpation ou détectée par mammographie, le bilan se déroule de façon similaire à l’évaluation des tuméfactions mammaires. Si aucune tuméfaction n’est sentie et si la mammographie est normale, la probabilité de cancer est moindre. Si l’écoulement est laiteux, un bilan endocrinien est indiqué. Si l’écoulement d’un canal persiste et que l’on en ignore l’étiologie, un diagnostic peut être posé par ductographie avec ou sans ductoscopie. Toutes les lésions identifiées sont excisées.

Les causes endocriniennes sont traitées médicalement. Si l’écoulement est persistant et gênant et que la cause est bénigne, une pyramidectomie en volet, faite généralement en ambulatoire sous anesthésie locale, peut supprimer l’écoulement et soulager l‘anxiété de la patiente.

CANCER DU SEIN

Le cancer du sein implique la plupart du temps les cellules germinales du sein, des canaux ou des lobules. La plupart des patientes présentent une tuméfaction asymptomatique détectée durant l’examen clinique ou de la mammographie de dépistage. Le diagnostic est établi par la biopsie. Le traitement comprend généralement une exérèse chirurgicale, souvent accompagnée d’une radiothérapie et d’un traitement systémique adjuvant.

Facteurs de risque

Le risque est plus important après l’âge de 60 ans.

Un antécédent familial de cancer du sein chez un antécédent de premier degré (mère, sœur, fille) augmente de 2-3 fois le risque de développer un cancer, mais un antécédent chez des parents plus éloignés n’augmente que légèrement ce risque. Quand plus de 2 ou plusieurs parents au premier degré ont une tumeur du sein, le risque peut être multiplié par 5 ou 6. Près de 5% des femmes atteintes d’un cancer du sein sont porteuses d’une mutation d’un des deux gènes du cancer du sein, BRCA1 ou BRCA2. Si des apparentés de ces femmes portent également ces gènes, leur risque de développer un cancer du sein est de 50-85%. La femme porteuse de mutations du gène BRCA1 court également un risque de cancer de l’ovaire de 20-40% ; l’augmentation du risque parmi les femmes porteuses du gène BRCA2 est moins importante. La femme sans antécédent familial de cancer du sein chez au moins 2 parents au premier degré a peu de chances de porter des mutations de ce gène et un dépistage des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 n’est donc pas nécessaire.

Les antécédents de cancer du sein in situ ou invasif augmentent le risque de développer un cancer du sein controlatéral après une mastectomie (près de 0,5-1% dans l’année de suivi).

Une ménarche précoce, une ménopause tardive ou une première grossesse tardive augmentent le risque. Les femmes ayant leur première grossesse après l’âge de 30 ans pourraient présenter un risque plus élevé que les nullipares.

Des antécédents de modifications fibrokystiques nécessitant une biopsie diagnostique augmentent légèrement le risque. Les femmes porteuses de tuméfactions mammaires multiples mais sans confirmation de haut risque histologique ne doivent pas être considérées à haut risque. Les lésions bénignes susceptibles d’augmenter légèrement le risque de cancer invasif du sein comprennent le fibroadénome complexe, les hyperplasies modérées ou florides (avec ou sans atypie), l’adénose sclérosante et le papillome. Les hyperplasies canalaires ou lobulaires atypiques augmentent le risque de cancer du sein de 4-5 fois ; le risque est de près de 10 fois plus élevé chez la patiente qui a également des antécédents familiaux de cancer du sein invasif chez un parent au premier degré.

La prise de contraceptifs oraux augmente très légèrement le risque. Le risque augmente principalement pendant les années d’utilisation des contraceptifs et baisse pendant les dix ans suivant l’interruption. Le risque est plus élevé chez la femme ayant commencé à prendre des contraceptifs avant l’âge de 20 ans.

Un traitement hormonal substitutif postménopausique (oestrogènes plus un progestatif) semble augmenter modestement le risque après seulement 3 ans de traitement (voir article sur la ménopause). Après une utilisation prolongée, le risque augmente pour chaque année d’utilisation. L’utilisation d’oestrogènes seuls ne semble pas augmenter le risque de cancer du sein. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux oestrogènes par exemple raloxifène (voir articles gynécologie 3 et médicaments utilisés en gynécologie obstétrique) peuvent réduire le risque de cancer du sein.

Un régime alimentaire peut jouer un rôle en provoquant ou en stimulant la croissance des cancers du sein, mais il n’existe aucune preuve concluante qu’un régime alimentaire particulier par exemple contenant un taux élevé de lipides soit associé à la maladie. La femme obèse ménopausée présente un risque accru, mais il n’y a pas de preuves qu’une modification diététique diminue le risque. Pour la femme obèse qui a encore des menstruations, le risque peut être abaissé.

L’exposition à une radiothérapie avant l’âge de 30 ans augmente le risque. La radiothérapie des lymphomes d’Hodgkin multiplie les risques de cancer du sein approximativement par quatre dans les 20-30 années qui suivent.

 

Anatomopathologie

La plupart des cancers du sein sont des tumeurs épithéliales qui se développent à partir des membranes cellulaires des canaux ou des lobules ; les cancers non épithéliaux du stroma sont moins fréquents (angiosarcome, sarcome stromal primitif, tumeur phyllode). Les cancers sont divisés en carcinomes in situ et en cancers invasifs.

Le carcinome in situ est une prolifération des cellules cancéreuses dans les canaux ou les lobules sans envahissement du tissu stromal. Généralement, les carcinomes canalaires in situ ne sont détectés que par mammographie et ont une topographie localisée ; ils peuvent devenir invasifs. Le carcinome lobulaire in situ est une lésion non palpable généralement détectée par biopsie ; elle est rarement détectée par mammographie. Le carcinome lobulaire in situ n’est pas malin, mais sa présence témoigne d’un risque accru de carcinomes invasifs ultérieurs dans un des deux seins. Près d’1-2% des patientes qui présentent un carcinome lobulaire in situ développent un cancer chaque année.

Les carcinomes invasifs sont principalement des adénocarcinomes. Près de 80% sont de type canalaire ; la majorité des autres infiltrent les lobes. Les carcinomes médullaires, mucineux et tubulaires sont des formes rarement retrouvées.

La maladie de Paget du mamelon (à ne pas confondre avec la maladie osseuse métabolique également appelée maladie de Paget) est une forme de carcinome canalaire in situ qui s’étend dans la couche dermique du mamelon et de l’aréole et se manifeste par une inflammation de la peau. Les cellules malignes caractéristiques appelées cellules de Paget sont présentes dans l’épiderme. Le cancer peut être in situ ou invasif.

Le cancer du sein s’étend localement et se dissémine initialement à travers les ganglions lymphatiques régionaux, le flux sanguin ou les deux. Le cancer du sein métastatique peut affecter presque tous les organes du corps, le plus souvent les poumons, le foie, les os, le cerveau et la peau. La plupart des métastases cutanées apparaissent dans la région de l’intervention sur le sein ; les métastases au niveau du cuir chevelu sont également fréquentes. Le cancer du sein métastatique se développe généralement des années ou des décennies après les traitements et diagnostics initiaux.

Les récepteurs oestrogéniques et à la progestérone, présents dans certains cancers du sein, sont des récepteurs hormonaux nucléaires qui favorisent la réplication de l’ADN et la division cellulaire lorsqu’ils sont indiqués. Ainsi, les médicaments qui bloquent ces récepteurs peuvent être utiles dans le traitement des tumeurs possédant ces récepteurs. Près de 2/3 des patientes ont une tumeur (ER+) avec des récepteurs aux oestrogènes. L’incidence des tumeurs RE+ est moins importante chez la patiente ménopausée. Un autre récepteur cellulaire est la protéine récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain. Sa présence est corrélée à un moins bon pronostic quel que soit le stade du cancer.

Symptomatologie

La plupart des cancers du sein sont détectés par la patiente du fait de la présence d’une tuméfaction, ou pendant une consultation médicale de routine ou une mammographie. Les symptômes les moins fréquemment observés sont des douleurs ou une hypertrophie des seins, ou un épaississement d’origine inconnue du sein. La maladie de Paget du mamelon se manifeste par des modifications cutanées, comprenant de l’érythème, des croûtes, des désquamations et des écoulements. Ces manifestations paraissent si bénignes que la patiente les ignore, ce qui retarde le diagnostic d’une année ou plus. Près de 50% des patientes atteintes d’une maladie de Paget du mamelon ont une masse mammaire palpable lorsqu’elles se présentent. Quelques patientes atteintes d’un cancer du sein présentent des signes de maladie métastatique par exemple fracture pathologique ou dysfonctionnement pulmonaire.

Un signe fréquent de l’examen clinique est une masse dominante bien différente des nodules du tissu mammaire avoisinant. Les modifications fibrosiques diffuses dans un quadrant du sein, généralement le quadrant supéro-externe, sont les plus caractéristiques des pathologies bénignes. Un épaississement légèrement plus ferme dans un des seins peut être un signe de cancer. Les cancers du sein plus avancés sont caractérisés par la fixation de la tumeur à la paroi thoracique ou à la peau sous-jacente, par des ulcérations ou des nodules satellites dans la peau ou par l’accentuation de la granulation habituelle de la peau résultant d’un lymphoedème dénommée peau d’orange. Des ganglions axillaires volumineux ou fixés suggèrent une extension de la tumeur, tout comme les lymphadénopathies susclaviculaires ou infraclaviculaires. Le cancer inflammatoire du sein est caractérisé par une augmentation de volume et une inflammation diffuse du sein, souvent en l’absence de tuméfaction, et son évolution est particulièrement agressive.

Diagnostic

Des examens complémentaires sont nécessaires afin de différencier les lésions bénignes des cancers. Un dépistage et un traitement précoces du cancer du sein améliorent le pronostic. Cette différenciation doit donc être faite avant que le bilan soit terminé.

Si un cancer avancé est suspecté après l’examen clinique, une biopsie doit être effectuée en premier lieu ; sinon l’approche est la même qu’en cas de présence de tuméfaction dans le sein. Une mammographie bilatérale effectuée avant la biopsie permet de visualiser d’autres zones au niveau desquelles des biopsies devront également être effectuées et fournira une réponse pour le suivi ultérieur. Cependant, les résultats de la mammographie ne doivent pas dissuader le médecin d’effectuer la biopsie. Une biopsie peut être réalisée à l’aiguille ou par voie chirurgicale ou sur une pièce opératoire de tumorectomie si la tumeur est petite. Toute peau avec échantillon biospique doit être examinée, car des cellules cancéreuses peuvent être détectées dans les vaisseaux lymphatiques dermiques. On effectue souvent des biopsies stéréotaxiques (biopsie par aspiration pendant la mammographie) ou des biopsies sous échoguidage afin d’améliorer la précision du diagnostic.

Bilan après diagnostic de cancer

Une partie du prélèvement biopsique positif doit subir un dosage des récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone et à la protéine HER2. Les cancers du sein doivent faire pratiquer la recherche de mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 lorsque les antécédents familiaux comprennent de nombreux cas de cancers du sein à début précoce, lorsque des cancers de l’ovaire se développent chez la patiente avec des antécédents familiaux de cancers du sein ou de l’ovaire, lorsque des cancers du sein ou de l’ovaire se développent chez une même patiente.

Une radio thoracique, une NFS et des tests fonctionnels hépatiques doivent être effectués afin de détecter toute maladie métastatique. Une scintigraphie osseuse doit être effectuée chez la patiente ayant des tumeurs de plus de 2 cm, des douleurs musculosquelettiques, une lymphadénopathie ou des taux élevés de phosphatase alcaline ou de calcium sérique. Une TDM abdominale est effectuée si la patiente a des résultats hépatiques anormaux, une hépatomégalie ou un cancer localement avancé avec ou sans atteinte ganglionnaire axillaire.

Dépistage

Le dépistage comprend une mammographie et un examen clinique du sein par des médecins.

La mammographie effectuée annuellement réduit la mortalité de 25-35% chez la femme de plus de 50 ans. Cependant, la nécessité de ce dépistage pour la femme entre 40 et 50 ans est controversé.

L’ examen clinique des seins fait partie des soins pratiqués annuellement sur la femme de plus de 35 ans. Il peut détecter 7-10% des cancers qui ne peuvent être observés sur une mammographie. Cet examen complète plus qu’il ne remplace une mammographie de dépistage.

L’autoexamen des seins doit être remplacé par l’examen clinique des seins par un médecin.

Pronostic

Le pronostic à long terme dépend de l’extension de l’atteinte des ganglions lymphatiques, du nombre de ganglions lymphatiques axillaires atteints, de la taille de la tumeur primitive, du grade et du stade tumoral de la présence de récepteurs aux oestrogènes et à la progestérone, de l’âge de la patiente et de la présence de la protéine HER2.

L’ envahissement ganglionnaire est corrélé à la survie sans récidive et à la survie globale mieux que n’importe quel autre facteur pronostique. La survie à 10 ans sans récidive est supérieure à 70% et la survie totale est supérieure à 80% pour la patiente sans envahissement ganglionnaire. Pour la patiente avec atteinte ganglionnaire, les taux sont de près de 25% et 40% respectivement.

Les tumeurs les plus larges sont susceptibles d’affecter les ganglions et confèrent un moins bon pronostic indépendamment du statut nodal. La patiente présentant des tumeurs faiblement différenciées a un pronostic moins bon.

La patiente ayant des tumeurs avec des récepteurs aux oestrogènes a un pronostic relativement meilleur et est plus susceptible de tirer bénéfice d’un traitement hormonal. La patiente qui présente des récepteurs à la progestérone peut également bénéficier d’un meilleur pronostic.

Lorsque le gène HER2 est amplifié, HER2 est surexprimé, augmentant la croissance cellulaire et la mitose et entraînant souvent des cellules tumorales plus agressives. La surexposition du HER2 peut être associée à des grades histologiques élevés, à des tumeurs RE-, à une plus grande prolifération, à une tumeur plus large et donc à un mauvais pronostic.

La patiente ayant un gène BRCA1 présente un moins bon pronostic indépendamment du stade par rapport à celle atteinte de tumeurs sporadiques, peut être du fait qu’elle soit plus souvent atteinte de cancers de haut grade avec récepteurs hormonaux négatifs. La patiente ayant un gène BRCA2 a probablement le même pronostic que la patiente ne présentant pas ce gène à condition que les tumeurs aient des caractéristiques similaires. Le risque d’une récidive dans le reste du tissu mammaire est plus élevé lorsque la patiente présente un de ces 2 gènes (jusqu’à 40%).

Traitement

Chez la plupart des patientes, le premier traitement est la chirurgie, souvent associée à une radiothérapie. Une chimiothérapie, un traitement hormonal ou les deux peuvent également être utilisés, selon la tumeur et les caractéristiques de  la patiente. Pour les cancers du sein inflammatoires ou avancés, le premier traitement est un traitement systémique, qui, dans le cas du cancer du sein inflammatoire, est suivi par une chirurgie et une radiothérapie. La chirurgie n’est généralement pas utile pour les cancers avancés. La maladie de Paget du mamelon est traitée comme les autres formes de cancer du sein, bien que très peu de patientes puissent être traitées efficacement avec une simple exérèse locale.

Chirurgie

La plupart des patientes atteintes de carcinome canalaire in situ sont traitées par mastectomie simple. Cependant un nombre croissant de patientes est traité par exérèse large seule, notamment quand la lésion est de plus de 2,5 cm et le type histologiquement favorable, ou par exérèse large plus radiothérapie quand la taille et les caractéristiques histologiques sont moins favorables.

Chez la patiente atteinte de cancers invasifs, la survie ne diffère pas significativement selon que l’on utilise une mastectomie radicale modifiée (mastectomie simple associée à une dissection ganglionnaire) ou une chirurgie mammaire conservatrice (tumorectomie, exérèse large, mastectomie partielle ou quadrantectomie) associée à une radiothérapie. Ainsi la préférence de la patiente peut déterminer le choix du traitement dans la limite du possible. Le principal avantage d’une chirurgie mammaire conservatrice associée à une radiothérapie est esthétique. Chez 15% des patientes traitées par chirurgie conservatrice du sein et par radiothérapie, les résultats esthétiques sont excellents. Cependant la nécessité d’une résection totale de la tumeur avec une marge de zone saine dépasse les considérations esthétiques. Avec ces deux types d’interventions chirurgicales, il faut effectuer une dissection ganglionnaire ou un prélèvement nodal. L’utilisation en routine de procédures lourdes n’est probablement pas justifiée, l’intérêt principal de l’exérèse du ganglion lymphatique étant diagnostique et non thérapeutique. Cependant les résultats de l’analyse des coupes congelées peuvent modifier l’étendue de la chirurgie nécessaire. Certains chirurgiens se mettent d’accord avec la patiente avant l’intervention afin d’effectuer une intervention chirurgicale plus invasive si les ganglions sont positifs ; d’autres attendent le réveil de la patiente et pratiquent une deuxième intervention si nécessaire.

Certains médecins utilisent la chimiothérapie préopératoire pour réduire les dimensions de la tumeur avant l’exérèse et la radiothérapie. Ainsi certaines patientes qui auraient autrement subi une mastectomie bénéficient d’une chirurgie mammaire conservatrice. Les premières données indiquent que cette approche n’affecte pas la survie. La radiothérapie après une mastectomie réduit significativement l’incidence de récidives locales au niveau de la paroi thoracique et dans les ganglions lymphatiques régionaux, et peut améliorer la survie globale de la patiente atteinte de tumeurs primitives de plus de 5 cm ou avec une atteinte de 4 (ou plus) ganglions lymphatiques axillaires. Les effets indésirables de la radiothérapie sont généralement transitoires et légers.

Les procédures de reconstruction comprennent la simple mise en place d’un implant en silicone sous-musculaire (ou de façon moins fréquente sous-cutané), l’utilisation d’un expandeur de tissu avec implantation différée d’une prothèse en silicone, le transfert d’un muscle et de la vascularisation du muscle grand dorsal ou des muscles grands droits antérieurs de l’abdomen ou l’utilisation d’un lambeau libre avec anastomose du muscle grand fessier aux vaisseaux mammaires internes. La greffe libre est de plus en plus utilisée pour le carcinome canalaire in situ.

Après une dissection axillaire ou une radiothérapie, le drainage lymphatique du bras peut être diminué, entraînant parfois une tuméfaction importante due à un lymphoedème. L’importance du lymphoedème est sensiblement proportionnelle au nombre de ganglions enlevés. La ponction veineuse, la mesure de la pression artérielle et les perfusions IV sont évitées du côté atteint. Un médecin spécialement formé prend en charge le lymphoedème. Des techniques de massage spécial 1-2 fois/jour permettent de drainer le liquide des zones congestionnées vers les lymphatiques en fonctionnement. Un bandage à faible allongement est appliqué immédiatement après le drainage manuel, et la patiente doit s’entraîner quotidiennement. Une fois le lymphoedème guéri, généralement en 1-4 semaines, la patiente continue à s’entraîner quotidiennement et un bandage est appliqué chaque nuit sur le membre atteint à vie.

Traitement systémique adjuvant

La patiente présentant un carcinome lobulaire in situ est traitée par tamoxifène (avec risque de cancer de l’endomètre, également utilisé dans les mastopathies fibrokystiques avec le même risque) oral quotidiennement. Si le tamoxifène est inadapté ou refusé, une mastectomie bilatérale peut être considérée.

Chez la patiente atteinte de cancers invasifs, la chimiothérapie ou le traitement hormonal sont généralement débutés peu de temps après l’intervention chirurgicale et poursuivis pendant des mois ou des années. Ces thérapies retardent ou préviennent les rechutes chez presque toutes les patientes et prolongent la survie de certaines d’entre elles. Cependant certains spécialistes considèrent que ces méthodes ne sont pas nécessaires pour les tumeurs de moins de 1 cm (en particulier chez la patiente post-ménopausée) lorsque les ganglions ne sont pas atteints, du fait que le pronostic ne soit pas déjà excellent. Certains experts débutent le traitement systémique adjuvant avant l’intervention chirurgicale si les tumeurs font plus de 5 cm.

La diminution relative du risque de récidive et de décès associé à une chimiothérapie ou un traitement hormonal est la même quel que soit le stade clinique de la tumeur. Ainsi le bénéfice absolu est plus grand chez la patiente présentant un plus grand risque de récidive voire le décès. La chimiothérapie adjuvante réduit la probabilité annuelle moyenne de décès de 25-35% chez la patiente préménopausée. Chez la patiente postménopausée, la réduction est à peu près de la moitié de cet ordre (9-19%) et le bénéfice absolu sur une survie de 10 ans est beaucoup plus petit. La patiente ménopausée atteinte de tumeurs-RE tire le maximum de bénéfice de la chimiothérapie adjuvante.

Les protocoles de chimiothérapie combinée (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate, associés au 5-fluoro-uracile ; doxorubicine associée à du cyclophosphamide) sont plus efficaces qu’un médicament utilisé seul. On préfère les protocoles d’une durée de 4-6 mois. Ils sont aussi efficaces que les protocoles prescrits pendant 6-24 mois. Les effets indésirables aigus dépendent du traitement mais comprennent généralement des nausées, des vomissements, une mucite, une myélosuppression et une thrombopénie. Il y a très peu d’effets indésirables à long terme avec la plupart de ces protocoles. Les décès dus aux infections ou aux hémorragies sont rares (moins de 0,2%). On ne sait pas vraiment si une augmentation de la posologie (par augmentation de la fréquence des prises) ou si l’ajout d’un taxane (docétaxel, paclitaxel) peut améliorer la réponse ou la survie.

Une chimiothérapie à haute dose associée à une transplantation de la moelle osseuse ou de cellules souches n’offre aucun avantage thérapeutique par rapport au traitement standard et ne doit pas être utilisée.

Le traitement hormonal comprend le tamoxifène et les inhibiteurs d’aromatase. Le tamoxifène se relie aux récepteurs oestrogènes de façon très efficace. Les inhibiteurs d’aromatase (anastrozole, exemestane, létrozole) bloquent la production périphérique d’oestrogènes chez la femme postménopausée. L’efficacité des traitements hormonaux est maximale lorsque les tumeurs ont des récepteurs oestrogènes et progestérone, presque aussi élevée lorsqu’elles n’ont que des récepteurs oestrogènes, minimales lorsqu’elles n’ont que des récepteurs progestérone, et absente lorsqu’elles n’ont aucun récepteur. Chez la patiente atteinte de tumeur RE+, en particulier de tumeur à faible risque, un traitement hormonal peut être indiqué au lieu de la chimiothérapie. On a récemment démontré que les inhibiteurs d’aromatase étaient plus efficaces que le tamoxifène, et ceux-ci sont le traitement de choix pour le cancer du sein de stade précoce chez la patiente postménopausée à récepteur positif. Le tamoxifène adjuvant pour 5 ans réduit l’incidence de la mortalité de près de 25% chez la femme en préménopause ou en postménopause en dépit de l’attente des ganglions axillaires. Un traitement de 2 ans n’est pas aussi efficace, mais un traitement de plus de 5 ans n’apporte aucun avantage et peut augmenter la probabilité qu’une récidive de cancer soit résistante au tamoxifène. Le létrozole peut être utilisé chez la femme postménopausée traitée quotidiennement par tamoxifène pendant 5 ans.

Le tamoxifène peut entraîner ou exacerber les symptômes de ménopause mais il réduit l’incidence de cancer du sein controlatéral et réduit le taux de cholestérolémie. Le tamoxifène augmente significativement le risque de cancer de l’endomètre. L’incidence constatée est de 1% chez la femme postménopausée après 5 ans de traitement. Ainsi si l’on constate des pertes vaginales légères ou des hémorragies chez ces femmes, un dépistage du cancer de l’endomètre doit être pratiqué. Cependant l’amélioration de la survie chez la femme atteinte de cancer du sein est de loin plus importante que l’augmentation du risque de décès du à un cancer de l’endomètre. Contrairement au tamoxifène, les inhibiteurs d’aromatase n’entraînent pas de symptômes de ménopause, mais ils peuvent augmenter le risque d’ostéoporose.

Maladie métastatique

Tout signe de métastase impose un bilan clinique immédiat. Le traitement des métastases augmente la survie médiane de seulement 3-6 mois, bien que les traitements relativement toxiques par exemple chimiothérapie puissent atténuer les symptômes et améliorer la qualité de vie. La décision de subir un tel traitement est personnelle.

Le choix du traitement dépend de la présence de récepteurs hormonaux de la tumeur, de la longueur de l’intervalle libre sans symptômes (du diagnostic à la manifestation des métastases), du nombre ou du siège des métastases, des organes atteints et du statut ménopausique de la patiente. La plupart des patientes atteintes de métastases symptomatiques bénéficient d’un traitement hormonal systémique ou d’une chimiothérapie. La radiothérapie seule peut être utilisée seule pour le traitement des lésions osseuses isolées, symptomatiques ou des récidives locales au niveau cutané non opérables. La radiothérapie est le traitement le plus efficace des métastases cérébrales, permettant occasionnellement un contrôle à long terme. La patiente présentant des métastases multiples en dehors du SNC recevra initialement un traitement systémique. Il n’existe aucune preuve que le traitement des métastases asymptomatiques augmente de manière importante la survie, et il peut réduire la qualité de vie.

Le traitement hormonal est préféré à la chimiothérapie pour la patiente présentant des tumeurs RE+, un intervalle sans maladie de plus de 2 ans ou une maladie ne mettant pas en jeu le pronostic vital. Le tamoxifène est souvent utilisé chez la femme préménopausée en premier lieu. Chez la femme non ménopausée, l’ablation chirurgicale des ovaires, le traitement par irradiation ou l’emploi de l’hormone de libération de la lutéinostimuline représentent des alternatives raisonnables. Certains experts associent l’ablation des ovaires avec le traitement par tamoxifène. Si le cancer réagit dans un premier temps au traitement hormonal mais évolue quelques mois ou années plus tard, des formes additionnelles de traitement hormonal peuvent être utilisées successivement. Les inhibiteurs d’aromatase sont de plus en plus utilisés en tant que traitement hormonal primitif chez la femme postménopausée.

Les médicaments cytotoxiques les plus efficaces dans le traitement du cancer du sein métastatique sont la capécitabine, la doxorubicine, la gemcitabine, les taxanes paclitaxel et docétaxel et la vinorelbine. Le taux de réponse à une association de médicaments est supérieur à celui d’un médicament seul, mais la survie n’est pas améliorée et la toxicité est augmentée. Ainsi certains cancérologues utilisent les médicaments les uns après les autres consécutivement.

Pour les tumeurs avec amplification du HER2, l’Ac monoclonal humanisé est efficace dans le traitement et le contrôle des localisations métastatiques viscérales. Il est utilisé seul ou associé à un traitement hormonal ou une chimiothérapie.
Près de 10% des patientes présentant des métastases osseuses finissent par développer une hypercalcémie qui peut être traitée grâce à des biphosphonates IV (pamidronate, zolédronate).

TUMEUR PHYLLODE

La tumeur phyllode (cytosarcome phyllode) est une tumeur du sein non épithéliale qui peut être bénigne ou maligne.

Les tumeurs sont fréquemment larges (de 4-5 cm) lors du diagnostic. Près de la moitié sont malignes, représentant moins de 1% des cancers du sein. Près de 20-35% de ces tumeurs récidivent localement et les métastases apparaissent chez 10-20% des patientes. Le traitement habituel est une exérèse large, mais une mastectomie peut être plus indiquée si la masse est volumineuse ou que l’histologie évoque un cancer. Le pronostic est bon à moins que des métastases ne soient détectées.

                   

MALADIE DE PAGET DU MAMELON

La maladie de Paget est une rare variété de carcinome qui se manifeste par une plaque d’eczéma uniforme ou non entourant le mamelon. Elle est l’extension dans l’épiderme d’un adénocarcinome ductal du sein.

La maladie de Paget du mamelon ne doit pas être confondue avec la maladie métabolique osseuse appelée également maladie de Paget. Des métastases sont souvent présentes au moment du diagnostic. Le traitement est chirurgical.

La maladie de Paget peut avoir d’autres localisations, bien souvent l’aine ou la région périanale (extra-mammaire maladie de Paget). La vessie et le rectum sont les parties les plus affectées. La maladie extra-mammaire de Paget est un rare adénocarcinome intraépithélial de glande apocrine. La rougeur, le suintement et l’aspect croûteux produisent un aspect proche de l’eczéma, mais le médecin doit penser au carcinome, en raison du caractère bien délimité, unilatéral et rebelle au traitement topique de la lésion. La biopsie montre une image histologique caractéristique. Le traitement implique l’exérèse chirurgicale de la tumeur et du tissu cutané sus-jacent, par chirurgie ou par laser CO2. Du fait de son association avec des malignités sous-jacentes, il faut procéder à un bilan systémique complet.